Pour le traitement des adénocarcinomes œso-gastriques avancés, l’algorithme et les indications thérapeutiques (chapitre 2.4.2.) intègrent les résultats positifs de plusieurs essais de phase III :

En 1ère ligne :
•    l’essai PRODIGE-FFCD GASTFOX avec le TFOX
•    deux essais avec le zolbetuximab pour les tumeurs claudin 18.2 positives 
•    l’essai KN859 avec le pembrolizumab pour les tumeurs CPS≥1
•    l’essai KN811 avec le pembrolizumab + trastuzumab et chimiothérapie pour les tumeur HER2  positives et CPS≥1

En 3ème ligne et plus :
•    l’essai INTEGRATE avec le regorafenib
•    AMM et remboursement du trastuzumab-deruxtecan
 

A. ZAANAN (Paris), coordonnateur,
M. BARRET (Paris), B. BUECHER (Paris), L. BENHAIM (Villejuif), N. CHAPELLE (Nantes), O. DUBREUIL (Paris), M. DUCREUX (Villejuif), J. DURAND-LABRUNIE (Villejuif), N. FARES (Toulouse), J. GAGNIERE (Clermont-Ferrand), V. GRANGER (Grenoble), M. JARY (Clermont-Ferrand), O. ERNST (Lille), F. RENAUD (Paris), V. VENDRELY (Bordeaux).

A. ADENIS (Montpellier), I. AL NAASAN (Chambery), O. BOUCHE (Reims), N. CARRERE (Toulouse), M. CHAUVENET (Pierre Bénite), S. DEGUELTE Sophie (Reims), F. EL HAJBI (Lille), L. ETCHECHOURY (Bayonne), F.N. GILLY (Pierre Bénite), B GUIU (Montpellier), S GAUJOUX (Paris), B. GUIU (Montpellier), F. HUGUET (Paris), T. LECOMTE (Tours), C. LOUVET (Paris), J.Y. MABRUT (Lyon), L. MAGGIORI (Paris), S. MANFREDI (Dijon), P. MARIANI (Paris), J.P. METGES (Brest), L. MOSSER (Rodez), G. PIESSEN (Lille), Y. RANCHOUP (Grenoble).

Zaanan A, Bouché O, Benhaim L, Buecher B, Chapelle N, Dubreuil O, Fares N, Granger V, Lefort C, Gagniere J, Meilleroux J, Baumann AS, Vendrely V, Ducreux M, Michel P. Gastric cancer: French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO). Dig Liver Dis. 2018 Aug;50(8):768-779. doi: 10.1016/j.dld.2018.04.025

A. Zaanan, M. Barret, B. Buecher, L. Benhaim, N. Chapelle, O. Dubreuil, J. Durand-Labrunie, N. Fares, J. Gagnière, V. Granger, O. Ernst, M. Jary, F. Renaud, V. Vendrely, M. Ducreux, O. Bouché. « Cancer de l’estomac ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, mars 2024, en ligne [http://www.tncd.org]

Au niveau mondial, le cancer gastrique est au 4ème rang d’incidence des cancers chez les hommes et au 7e rang d’incidence des cancers chez les femmes. Il représente la 4e cause de mortalité par cancer chez les hommes et la 5ème cause de mortalité par cancer chez les femmes (Sung 2021). En France, la diminution de l’incidence des cancers gastriques est possiblement parvenue à un plateau puisque le nombre de nouveaux cas était de 6 550 en 2012 et de 6 557 en 2018 (Defossez 2019). Le taux d’incidence standardisé du cancer gastrique (hors jonction œso-gastrique) diminue régulièrement d’environ 1,8% par an (Defossez 2019). Cette diminution peut s’expliquer par un meilleur contrôle des facteurs de risque, au premier rang desquels l’éradication d’Helicobacter pylori qui diminue de moitié le risque de cancer gastrique (Rokkas 2017). Les autres facteurs de risque de l'adénocarcinome gastrique sont la gastrite atrophique auto-immune (maladie de Biermer), les antécédents familiaux, l’origine ethnique, la consommation excessive d'alcool, le tabagisme, l'infection à EBV, une alimentation riche en sel et l’antécédent personnel ancien (au-delà de 10 ans) de gastrectomie partielle (Smyth 2020).

Il existe classiquement une distinction anatomique entre les tumeurs gastriques et les tumeurs de la jonction œsogastrique (JOG). Bien que classées dans le même groupe pour la Classification Internationale des Maladies (CIM-10), ces deux entités se distinguent par des caractéristiques moléculaires, des facteurs de risque, des évolutions épidémiologiques, et des modalités thérapeutiques spécifiques (Bass 2014). Pour les tumeurs de la JOG, la classification topographique de Siewert permet de distinguer 3 types ; type 1 : centre de la tumeur localisé entre 1 cm et 5 cm au-dessus du cardia anatomique (ligne Z) ; type 2 : entre1 cm au-dessus et 2 cm au-dessous du cardia anatomique; type 3 : entre 2 cm et 5 cm au-dessous du cardia anatomique. Les tumeurs de la JOG de type 1 de la classification de Siewert sont classiquement traitées comme des tumeurs de l’œsophage (voir chapitre « œsophage » du TNCD). Cependant, plusieurs études dédiées au cancer gastrique incluent aussi les tumeurs de la JOG indépendamment de la classification de Siewert.

En raison des caractéristiques épidémiologiques, cliniques et pathologiques distinctes entre les populations asiatiques et non asiatiques, les résultats des données obtenues en population asiatique ne sont pas systématiquement transposables aux populations non asiatiques et doivent être interprétés avec précaution. L’analyse de la littérature a donc été limitée le plus souvent aux études ayant inclus des patients non asiatiques.

Ce chapitre concerne spécifiquement les adénocarcinomes gastriques. Les autres types histologiques de tumeurs primitives gastriques (tumeurs stromales, lymphomes, tumeurs neuroendocrines) sont traités dans des chapitres spécifiques.

Méthodologie de la recherche bibliographique : ce travail est fondé sur les versions précédentes du Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD), les recommandations de l’Institut national du cancer (INCa), la recherche des données récentes à partir de la base Medline interrogée jusqu‘en décembre 2023 par le moteur de recherche PubMed en utilisant les mots-clés « gastric cancer », « gastric cancer incidence », « early gastric cancer », « gastric cancer chemotherapy», « gastric cancer surgical treatment». Ont été intégrés les résultats des études non encore publiées mais présentées en communication orale à l ’« American Society of Clinical Oncology, Annual Meeting », l’«American Society of Clinical Oncology, GI symposium », ou l’« European Society of Medical Oncology »

Stades pTNM (8ème édition)

Le diagnostic du cancer de l’estomac repose sur la réalisation d’une endoscopie digestive haute avec biopsies.

L’évaluation clinique et biologique est nécessaire avant toute prise en charge thérapeutique. Celle-ci inclut : 

En cas de suspicion de prédisposition génétique, les patients doivent être adressés en consultation d’oncogénétique. Les deux principales formes héréditaires de cancers gastriques connues correspondent au syndrome de Lynch (type intestinal le plus souvent) et aux formes associées aux mutations du gène CDH1 (type diffus).

https://www.snfge.org/tncd/cancer-du-colon-non-metastatique

Les traitements endoscopiques palliatifs sont possibles sur des formes non opérables (accord d’experts).

• Les tumeurs sténosantes envahissant le cardia ou l’orifice antro-pylorique peuvent être traitées par prothèse métallique expansive non couverte, ou pour ces dernières par une anastomose gastro-jéjunale réalisée entre la grande courbure et le jéjunum proximal sous guidage écho-endoscopique à l’aide de prothèses d’apposition (Teoh 2023) ; 
• pour les tumeurs hémorragiques, un traitement par sclérose, plasma argon ou application d’une poudre hémostatique peut-être proposé, avec toutefois un risque élevé de récidive du saignement. 
   

Les patients dénutris doivent recevoir un support nutritionnel adapté, de préférence par voie orale ou entérale, avant chirurgie. Une « immunonutrition » avant chirurgie digestive majeure semble diminuer la morbidité surtout en cas de dénutrition per-opératoire (Weimann 2021). Suite à des résultats discordants, l’HAS n’a pas retenu l’indication d’une « immunonutrition » pré-opératoire chez les patients ayant un cancer gastrique. Cependant, l’ESPEN 2021 (Muscaritoli 2021) a conservé la recommandation de prescription péri-opératoire d’une « immunonutrition » par ORAL IMPACT® (3 briquettes par jour, à distance des repas, pendant 5 à 7 jours avant la chirurgiel) (accord d’experts)(cf. chapitre TNCD 17« Nutrition et Activité Physique »).

Par rapport à la laparotomie, la chirurgie laparoscopique a l'avantage de réduire la morbidité opératoire et la durée d’hospitalisation avec un curage ganglionnaire et un taux de résection R0 comparables.

Concernant la gastrectomie des 4/5ème, des études asiatiques ont montré que la gastrectomie distale laparoscopique était non-inférieure à la laparotomie en termes de survie sans récidive et de survie globale (Quan 2016) (Kim 2019) (Hyung 2020) (Son 2022).

Concernant la gastrectomie totale, 2 essais randomisés de plus faibles effectifs menés en population non asiatique, l’étude STOMACH (gastrectomie totale) (van der Wielen N 2021) et l’étude LOGICA (gastrectomie totale ou subtotale) (van der Veen 2021), ont montré des résultats à court terme similaires avec une survie sans récidive non inférieure pour l’approche chirurgicale laparoscopique versus ouverte dans des centres experts. La principale limite de ces études est le recul insuffisant pour l’analyse des résultats à long terme. L’approche laparoscopique est possible dans des centres experts (accord d’experts).

Il doit comporter au moins :

Items complémentaires indispensables à la prise en charge thérapeutique :

La résection chirurgicale est la pierre angulaire du traitement des formes localisées résécables du cancer gastrique. Néanmoins, compte tenu du haut risque de récidive, plusieurs approches thérapeutiques complémentaires ont été développées pour augmenter la survie des patients.

• La chimiothérapie péri-opératoire des formes résécables est le traitement de référence. L’efficacité de cette stratégie a été démontrée initialement par deux études randomisées de chimiothérapie péri-opératoire versus chirurgie seule (Cunningham 2006, Ychou 2011). Les chimiothérapies utilisées étaient, l’association épirubicine-cisplatine-5FU (protocole ECF) et l’association 5FU-cisplatine. La survie sans maladie et la survie globale étaient significativement allongées par la chimiothérapie péri-opératoire (taux de survie globale à 5 ans de 23% et 24% dans le bras chirurgie versus 36% et 38 % dans le bras chimiothérapie). Plusieurs données suggèrent que le schéma 5FU-cisplatine peut être remplacé par le 5FU-oxaliplatine (FOLFOX) (Al Batran 2008a) (Cunningham 2008) (Mary 2016). Par la suite, l’étude FLOT4 comparant l’ECF au schéma FLOT (5FU, oxaliplatine, docétaxel) avec 4 cures en pré- et post-opératoire a montré une supériorité du FLOT sur la survie sans récidive (médiane : 30 versus 18 mois) et sur la survie globale (médiane : 50 versus 35 mois), avec un taux de survie à 5 ans à 45% versus 36% (Al Batran 2019). Tous les sous-groupes bénéficiaient du FLOT péri-opératoire, notamment les tumeurs de la JOG (Siewert I-II-III) ou les formes diffuses (Al Batran 2019). Dans l’étude FLOT4, la chirurgie était réalisée selon les standards de qualité actuels (curage D2).

• La chimiothérapie post-opératoire pour les patients non traités en préopératoire a montré son efficacité. La méta-analyse des données individuelles de 3 838 patients inclus dans 17 études montre un bénéfice de la chimiothérapie post-opératoire à base de fluoropyrimidines (HR 0,82 IC 95% : 0,76-0,90, ppT2 et/ou N+). L’intensification de la chimiothérapie postopératoire par l’irinotécan puis le docétaxel associé au cisplatine n’a pas démontré de bénéfice par rapport au 5FU seul dans une étude italienne de phase III ayant randomisé 1100 patients (Bajetta 2014). 

• La chimio-hyperthermie intra-péritonéale (CHIP) peropératoire n’est pas validée pour les formes résécables et fait l’objet d’investigation en cours (résultat de GASTRICHIP PRODIGE 36 en attente).

• La chimio-radiothérapie post-opératoire, pour les patients non prétraités en préopératoire, a montré son efficacité dans une étude de phase III (MacDonald 2001). Cependant, les critiques principales de cet essai portaient sur 1) le curage ganglionnaire qui était D0 dans 54 % des cas, 2) la toxicité d’un schéma de chimiothérapie obsolète, le FUFOL (5FU en bolus), 3) la technique de radiothérapie en 2D. L’analyse de sous-groupes suggère que la radio-chimiothérapie post-opératoire n’est pas efficace pour les tumeurs à cellules indépendantes (Smalley 2012). L’étude CRITICS est un essai de phase III ayant comparé une stratégie de chimiothérapie péri-opératoire par ECX/EOX versus chimiothérapie préopératoire par ECX/EOX suivie d’une chimio-radiothérapie post-opératoire. Cette étude internationale n’a pas montré d’amélioration de la survie globale avec l’adjonction de la chimio-radiothérapie post-opératoire alors qu’il s’agissait de son objectif principal (Cats 2018). De plus, deux autres études en population asiatique n’ont pas confirmé l’intérêt de la chimio-radiothérapie post-opératoire versus chimiothérapie adjuvante seule après une chirurgie et un curage D2 (Lee 2012) (Park 2021). Par conséquent, la chimio-radiothérapie post-opératoire n’est pas recommandée en cas de résection R0 après une chirurgie et un curage ganglionnaire adéquates, mais peut-être discutée en l’absence de chimiothérapie préopératoire et en cas de chirurgie non optimale.

L’immunothérapie en combinaison avec la chimiothérapie péri-opératoire est en cours d’évaluation dans plusieurs études de phase III. A l’ESMO 2023, les résultats de l’étude Keynote 585 ont montré que l’ajout du pembrolizumab à une chimiothérapie péri-opératoire améliorait le taux de réponse histologique complète sans impact significatif sur la survie sans récidive ni sur la survie globale (Shitara, 2024). Les deux autres études randomisées évaluant pour l’une l’atézolizumab (étude DANTE) (Lorenzen, 2024), pour l’autre le durvalumab (étude MATTERHORN) (Al-Batran, ESMO 2023), en combinaison avec du FLOT péri-opératoire, ont montré une amélioration significative du taux de réponse histologique avec l’immunothérapie. Les résultats de survie pour ces 2 études sont en attente, avec notamment l’évaluation de l’efficacité en fonction du score CPS.

• L’ajout d’un anti-angiogénique (bévacizumab) à une chimiothérapie péri-opératoire (ECX) n’améliore pas la survie des patients.

• Les agents ciblant HER2 ont été évalués pour les tumeurs localisées HER2 positives. L’étude de phase II PETRARCA avait montré une amélioration significative du taux de réponse histologique complète (objectif principal) en cas d’association du trastuzumab+pertuzumab à une chimiothérapie péri-opératoire par FLOT (Hofheinz 2022). Cependant, l’étude n’a pas été poursuivie en phase III compte tenu des résultats négatifs de la combinaison trastuzumab+pertuzumab en situation métastatique (Tabernero 2018). L’étude de phase II INNOVATION n’a pas montré d’amélioration significative du taux de réponse histologique majeure (objectif principal) par l’ajout du trastuzumab +/- pertuzumab à une chimiothérapie péri-opératoire (Wagner, ASCO 2023).

Les formes avancées incluent les tumeurs localement avancées non résécables et les formes métastatiques.

• Les protocoles de bi-chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine sont considérés comme des standards thérapeutiques. Plusieurs essais ont montré une équivalence en termes d’efficacité entre le 5FU et la capécitabine d’une part, entre le cisplatine et l’oxaliplatine d’autre part (Cunningham 2008) (Al-Batran2008a). Chez les patients âgés (> 65 ans), l'oxaliplatine a un meilleur profil de tolérance que le cisplatine et pourrait être associé à une meilleure survie (Al-Batran2008a). Par ailleurs, l’irinotecan associé au 5FU (FOLFIRI) a aussi montré son efficacité en première ligne de traitement dans une étude de phase III française (Guimbaud 2014) et peut constituer une option thérapeutique en cas de contre-indication aux sels de platine.  

• La tri-chimiothérapie à base d’anthracycline a été considérée historiquement comme l’un des premiers standards thérapeutiques (ECF) dans le cancer gastrique métastatique (Webb 1997) (Waters 1999), sans que jamais ne soit démontré réellement l’intérêt des anthracyclines (GASTRIC Group 2013). La place des anthracyclines reste donc controversée, et ce d’autant plus qu’une étude chinoise de non-infériorité a montré récemment que le XELOX, n’était pas inférieur à l’EOX d’une part, et présentait un profil de tolérance et une qualité de vie meilleurs d’autre part (Zhu 2022).

• La tri-chimiothérapie à base de taxane, combinant le cisplatine, 5FU et le docetaxel, administrée toutes les 3 semaines (protocole DCF), a été validée dans un essai de phase III mais au prix d’une plus grande toxicité, limitant ainsi son utilisation en pratique clinique (van Cutsem 2006). Des essais de phase II ont suggéré que les schémas d’administration toutes les 2 semaines avec des doses plus faibles de cisplatine et docetaxel (protocole DCF modifié) (Shah 2015), et que l’utilisation de l’oxaliplatine en remplacement du cisplatine (schémas TEF ou TFOX ou FLOT), avaient une efficacité équivalente à celle du DCF, avec une toxicité moindre (van Cutsem 2015) (Al Batran 2008b). L’étude de phase III GASTFOX présentée à l’ESMO 2023 a montré une supériorité du TFOX sur le FOLFOX en termes de survie sans progression (médiane : 7,59 vs 5,98 mois), de taux de réponse objective (66,2% vs 57,5%), et de survie globale (médiane : 15,08 vs 12,65 mois). En analyse de sous-groupe, le bénéfice du TFOX était plus important pour les patients âgés de moins de 65 ans, ECOG PS 0, ou avec une forme histologique diffuse (Zaanan, ESMO 2023). 

• L’étude de phase III ToGA a montré que l’ajout du trastuzumab (Herceptin, anticorps monoclonal ciblant HER2) à une bi-chimiothérapie par fluoropyrimidine (5FU ou capécitabine) plus cisplatine était associé à une augmentation de la survie globale chez les patients avec une tumeur HER2 positive (IHC3+ ou hybridation in situ HIS+) (médiane : 13,8 versus 11,1 mois ; p=0,0046) (Bang 2010). Le bénéfice était plus important quand la tumeur exprimait fortement HER2 (IHC3+ ou IHC2+/HIS+) (médiane : 16,0 versus 11,8 mois). Trois études rétrospectives de faibles effectifs ont évalué le remplacement du cisplatine par l’oxaliplatine. Les résultats suggèrent que cette combinaison aurait une efficacité équivalente (Ryu 2015, Soularue 2015, Gong 2016). Le trastuzumab est cardiotoxique, la surveillance de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par une échographie ou une scintigraphie tous les 3 mois est recommandée par l’ANSM.

• L’étude de phase III Keynote 811 a montré dans une analyse intermédiaire que l’ajout du pembrolizumab au trastuzumab + chimiothérapie permettait d’améliorer de façon significative le taux de réponse objective (Janjigian 2021a). Ces résultats prometteurs sont en attente de confirmation sur la totalité de la population avec l’analyse de la survie qui est l’objectif principal.

• D’autres thérapies ciblant HER2 ont été évaluées dans des essais de phase III et n’ont pas montré d’augmentation significative de la survie, telles que le lapatinib (inhibiteur tyrosine kinase anti HER1 et HER2) testé en combinaison avec le XELOX (Hecht 2016), ou le pertuzumab (anticorps monoclonal anti-HER2) testé en combinaison avec le trastuzumab plus chimiothérapie (Tabernero 2018). D’autres anti-HER2 sont en cours d’évaluation dans des essais de phase III (margetuximab, tucatinib, zanidatamab...).

• Le zolbetuximab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’isoforme 18.2 de la claudine qui est une protéine impliquée dans les jonctions serrées intercellulaires. Deux essais randomisés internationaux de phase III ont démontré que l’ajout du zolbetuximab à une bi-chimiothérapie à base d’oxaliplatine (FOLFOX pour l’étude SPOTLIGHT, et CAPOX pour l’étude GLOW) permettait d’améliorer de façon significative la survie sans progression (objectif principal) et la survie globale des patients avec une tumeur surexprimant en IHC de façon modérée à intense la claudine 18.2 pour ≥75% des cellules tumorales (Shitara 2023) (Sha 2023). L’AMM est en attente.

• L’ajout d’un anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) ou d’un anti-angiogénique (bévacizumab ou ramucirumab) à une chimiothérapie de première ligne à base de sels de platine n’améliore pas la survie des patients.

• D’autres thérapies ciblées (anti-claudine 18.2, anti-FGFR2...) sont en cours d’évaluation.

• L’étude Keynote 811 est un essai de phase III évaluant l’intérêt de l’ajout du pembrolizumab à l’association chimiothérapie + trastuzumab avec la survie sans progression et la survie globale pour objectif principal en population globale. Les résultats présentés à l’ESMO 2023 ont montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (médiane : 10,0 versus 8,1 mois ; HR=0.72), mais pas de la survie globale (données non matures). En analyse de sous-groupe, la survie sans progression (médiane : 10,9 versus 7,3 mois ; HR=0.71) et la survie globale (médiane : 20.0 versus 15.7 mois ; HR=0.81) étaient améliorées de façon statistiquement significative pour les patients avec une tumeur CSP PDL1 ≥1 qui représentaient 85% de la population globale (Janjigian 2023). En revanche, l’ajout du pembrolizumab apparaissait délétère pour les patients avec une tumeur CPS PDL1 AMM européenne du pembrolizumab en association avec le trastuzumab + bi-chimiothérapie pour les tumeurs CSP PDL1 ≥1 (en attente d’évaluation par l’HAS pour l’ASMR/SMR et le remboursement).

• L’étude de phase III internationale Checkmate 649 a évalué l’intérêt de l’ajout du nivolumab (anti-PD1) à une bi-chimiothérapie par XELOX ou FOLFOX en première ligne de traitement des adénocarcinomes de l’estomac et de la JOG HER2 négatifs. Pour les patients avec une tumeur CPS PDL1 ≥5, l’ajout du nivolumab permettait d’améliorer significativement la survie sans progression (qui était l’objectif principal : médiane à 7,7 versus 6,1 mois ; HR=0,69) et la survie globale (médiane : 14,4 versus 11,1 mois ; HR=0,70). En revanche, en analyse de sous-groupe, les patients CPS PDL1 AMM européenne en 2021 dans cette indication pour les tumeurs CPS PDL1 ≥5, et bénéficie d’un remboursement en France depuis mars 2023.

• Plus récemment, l’étude de phase III internationale Keynote 859 a également montré un bénéfice en survie sans progression et survie globale par l’ajout du pembrolizumab à une bi-chimiothérapie avec sels de platine (oxaliplatine dans 85% des cas) (Rha 2023). Bien que l’objectif de survie globale en population globale soit atteint (médiane : 12,9 versus 11,5 mois ; HR=0,78), le bénéfice était plus important pour les patients avec une tumeur CPS PDL1 ≥1 (médiane : 13,0 versus 11,4 mois ; HR=0,74). Ces résultats ont abouti en 2023 à une AMM européenne du pembrolizumab pour les tumeurs CPS PDL1 ≥1 (en attente d’évaluation par l’HAS pour l’ASMR/SMR et le remboursement).

• La chimiothérapie cytotoxique par taxane (Ford 2014) ou irinotecan (Thuss Patience 2011) a démontré son efficacité dans des essais de phase III en permettant d’améliorer significativement la survie des patients par rapport à des soins de conforts exclusifs. Ces 2 molécules semblent d’efficacité équivalente sur la base de 2 essais randomisés asiatiques (Hironaka 2013) (Lee 2019). L’irinotecan peut être associé au 5FU (FOLFIRI) sur la base d’une étude de stratégie de phase III (Guimbaud 2014).

• Le ramucirumab, un anticorps monoclonal ciblant le récepteur 2 du VEGF (VEGFR-2), a montré son efficacité dans deux études randomisées de phase III : l’essai REGARD, comparant le ramucirumab en monothérapie aux soins de confort exclusifs (Fuchs 2014), et l’essai RAINBOW comparant l’association ramucirumab-paclitaxel au paclitaxel seul (Wilke 2014). Dans ces deux études, le ramucirumab apportait une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression et de la survie globale en deuxième ligne de traitement. Cependant, bien que le ramucirumab ait obtenu une AMM, le Service Médical Rendu (SMR) évalué par la Haute Autorité de Santé (HAS) a été considéré comme insuffisant pour envisager un remboursement en France. 

• Le pembrolizumab n’était pas plus efficace qu’une chimiothérapie de deuxième ligne par paclitaxel chez des patients avec une tumeur PDL1 CPS ≥1 inclus dans l’essai de phase III Keynote-061 (Shitara 2018a). 

• La poursuite du trastuzumab en L2 en combinaison avec le paclitaxel versus paclitaxel seul n’a pas montré son intérêt dans une essai de phase II asiatique (Makiyama 2020).

• Le trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) est un anticorps conjugué à un inhibiteur de topo-isomérase I, qui a été testé (6,4 mg/kg / 3 semaines) en L2 dans l’étude DESTINY GASTRIC-02. Il s’agit d’une étude non asiatique de phase II monobras ayant inclus 79 patients présentant une tumeur gastrique métastatique avec un statut HER2 positif (IHC3+ ou IHC2+/FISH+) confirmé par une nouvelle biopsie après progression sous chimiothérapie avec trastuzumab. Le taux de réponse objective (critère d’évaluation principal) en relecture centralisée était de 38%, et les médianes de survie sans progression et de survie globale étaient de 5,6 et 12,1 mois respectivement (Ku 2022). Une étude de phase III internationale est actuellement en cours pour valider ces résultats en L2 chez les patients avec une tumeur HER2 positive confirmée par une nouvelle biopsie (DESTINY GASTRIC 04 - NCT04704934).

• Le TAS-102 (Lonsurf®) est une chimiothérapie orale combinant la trifluridine/tipiracil. L'étude TAGS est un essai de phase III qui a montré une amélioration significative de la survie globale (objectif principal) en faveur de la trifluridine/tipiracil versus soins de support seuls (5,7 vs 3,6 mois ; HR=0,69 ; p La trifluridine/tipiracil a obtenu une extension d’AMM européenne dans cette indication et un remboursement en France en juin 2022.

• Le régorafenib est un inhibiteur de tyrosine kinase multi-cibles à activité anti-angiogénique. L’étude de phase III INTEGRATE IIa communiquée à l’ASCO GI 2023 a montré une amélioration significative de la survie globale (objectif principal) en faveur du régorafenib (160 mg/j, 3 semaines/4) versus soins de support seuls (4,5 versus 4 mois ; HR=0,68; p=0,006) chez des patients prétraités par au moins deux lignes de chimiothérapie (Pavlakis ASCO GI 2023). Ce médicament n’a pas d’AMM dans cette indication. L’étude de phase III INTEGRATE IIb évalue actuellement dans cette même indication un traitement par régorafenib (90 mg/j, 3 semaines/4) + nivolumab versus chimiothérapie (taxane, irinotecan ou TAS-102) (NCT 04879368). 

• Une chimiothérapie cytotoxique à base de taxane ou d’irinotecan non utilisée précédemment peut être considérée comme une option thérapeutique malgré l’absence d’essai randomisé en L3 et plus (accord d’experts).

• L’avelumab (anticorps anti-PDL1) n’était pas plus efficace qu’une chimiothérapie par paclitaxel ou irinotecan en troisième ligne de traitement dans l’étude de phase III JAVELIN 300, et les résultats restaient négatifs dans le sous-groupe de patients avec une tumeur PDL1≥1% (Bang 2018). 

• Le trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) a été évalué dans l’essai DESTINY GASTRIC-01 qui est une étude asiatique de phase II randomisée testant en L3 et plus le T-DXd (6,4 mg/kg / 3 semaines) versus chimiothérapie (irinotecan ou taxane) pour les tumeurs HER2 positives (IHC3+ ou IHC2+/FISH+) ayant déjà reçu du trastuzumab en L1. Le taux de réponse objective (critère d’évaluation principal) était de 51% dans le bras T-DXd (42,9% en relecture centralisée) versus 14% dans le bras chimiothérapie (pAMM européenne en deuxième ligne de traitement depuis 2022 est maintenant remboursé en France à partir de la troisième ligne. A noter qu’une étude de phase III internationale est actuellement en cours pour valider ces résultats en L2 (DESTINY GASTRIC 04 - NCT04704934).

• Le phénotype dMMR/MSI représente un biomarqueur prédictif majeur de réponse aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Plusieurs données issues de cohortes prospectives ou phase II ont montré que l’immunothérapie anti-PD-1 était efficace chez des patients prétraités pour une tumeur MSI/dMMR, indépendamment de la localisation tumorale (Le 2015) (Le 2017) (Marabelle 2019).

• Sur la base de ces données, le pembrolizumab a eu une AMM européenne en 2022 pour les tumeurs métastatiques MSI/dMMR (estomac, intestin grêle, voies biliaires, endomètre) prétraitées par au moins une ligne de chimiothérapie. Cependant, en France, l’immunothérapie n’est pas remboursée dans cette indication malgré le bénéfice clinique apporté.

• Dans le cancer gastrique métastatique, ces données d’efficacité ont été confortées par les analyses exploratoires de sous-groupes des patients inclus dans les essais randomisés ayant évalués l’immunothérapie en L1, L2, et L3 discutés plus haut (Pietrantonio 2021) (Chao 2021).

•  L'étude de phase II NO-LIMIT présentée à l’ESMO 2023 a évalué chez 29 patients avec un cancer gastrique métastatique dMMR/MSI une association nivolumab+ipilimumab en L1. Les résultats ont montré un taux de réponse objective de 62% et une médiane de survie sans progression de 13,8 mois (médiane de survie globale non atteinte au moment de l’analyse) (Muro, ESMO 2023).

• La résection de la tumeur primitive n’a pas d’intérêt. En effet, l'essai randomisé de phase III REGATTA a montré que la gastrectomie sans résection des métastases pour le cancer gastrique oligométastatique n'améliorait pas la survie des patients par rapport à la chimiothérapie seule (Fujitani 2016).

• La résection de la tumeur primitive et des sites métastatiques a été évaluée dans l’étude de phase II non randomisée AIO-FLOT3 montrant des résultats intéressants chez des patients présentant une maladie oligométastatique bien contrôlée après une chimiothérapie d’induction (Al Batran 2017). Cette approche thérapeutique est actuellement explorée par des essais de phase III (RENAISSANCE et SURGIGAST).

• La cytoréduction chirurgicale et la chimiothérapie hyperthermique intra péritonéale (CHIP) ont montré un intérêt potentiel en cas de carcinose péritonéale limitée (Bonnot 2019) mais sans démonstration formelle de leur efficacité par des essais randomisées de phase III. Récemment, l’étude de phase III GASTRIPEC n’a pas montré de gain en survie globale de la CHIP en complément de la cytoréduction chirurgicale (Rau 2023). D’autres essais randomisés sont en cours pour mieux définir la place de la cytoréduction chirurgicale et de la CHIP dans le traitement du cancer gastrique avec carcinose.

• Pour les tumeurs occlusives et/ou hémorragiques, évaluer la possibilité d’un traitement endoscopique (différentes techniques d’hémostase ; prothèses) ou d’une radiothérapie. A défaut (traitements non indiqués ou inefficaces), discussion d’une gastrectomie. Ne pas retarder le traitement systémique qui peut être efficace sur les symptômes (accord d’experts).
• Pour la radiothérapie palliative à visée hémostatique, un schéma hypofractionné peut être utilisé sur la base d’études rétrospectives (Tey 2017) (accord d’experts), permettant de limiter les venues en radiothérapie et de ne pas interrompre trop longtemps une chimiothérapie potentiellement efficace

•  Pour les tumeurs PDL1 CPS≥5 : bi-chimiothérapie combinant une fluoropyrimidine avec l’oxaliplatine (FOLFOX ou XELOX) + nivolumab (recommandation : grade A).

• Pour les tumeurs CPS PDL1 ≥1 : bi-chimiothérapie combinant une fluoropyrimidine et sels de platine + pembrolizumab (recommandation : grade A) (AMM mais pas de remboursement pour le moment)

• TFOX : pour les patients éligibles à une tri-chimiothérapie (recommandation : grade A). A privilégier pour les patients avec tumeurs CPS PDL1

• Si non éligible à tri-chimiothérapie et CPS PDL1 (recommandation : grade A).  
   

• FREGAT : une base de données nationale sur les cancers de l’estomac est ouverte aux inclusions avec pour objectif de collecter les informations de 15 000 patients (a href="https://www.fregat-database.org/fr/" target="_blank">www.fregat-database.org/a>).

• PRODIGE 73 (LOGICAN) : essai randomisé de phase II comparant Trifluridine/Tipiracil + Oxaliplatine vs FOLFOX (avec immunothérapie dans les 2 bras selon le CPS) chez les patients non-candidats à une trichimiothérapie avec une tumeur HER2 négative/CPS PDL1https://recherche.unicancer.fr/wp-content/uploads/sites/2/2022/10/logican_synopsis_v1.1_11-august-2022.pdf/a>

• SURGIGAST : essai randomisé de phase III comparant la chimiothérapie seule ou associée à une chirurgie du primitif et des métastases en cas de maladie oligométastatique résécable. Coordinateur : G. Piessen (Lille). 
  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03042169/a>

• Taxane : docetaxel ou paclitaxel (recommandation : grade A) 

• Irinotecan monothérapie (recommandation : grade A) 

• Paclitaxel+ramucirumab (recommandation : grade A). Cependant le service médical rendu a été évalué insuffisant par la HAS pour envisager un remboursement en France.

• Pembrolizumab pour les patients avec tumeurs de phénotype dMMR/MSI naïfs d’immunothérapie (recommandation : grade B). Ce traitement a une AMM européenne mais n’est pas remboursé en France.

• FOLFIRI (accord d’experts)
• Ramucirumab (recommandation : grade B). Cependant le service médical rendu a été évalué insuffisant par la HAS pour envisager un remboursement en France.

• Taxanes (paclitaxel ou docetaxel) si non utilisés précédemment (accord d’experts). 

• Irinotecan monothérapie ou FOLFIRI si non utilisés précédemment (accord d’experts). 

• Trastuzumab-deruxtecan en cas de tumeur HER2 positive pré-traitée par trastuzumab en L1 (accord d’experts).

Peu de travaux ont été publiés sur la surveillance clinique, biologique et radiologique des patients traités pour un cancer de l'estomac (Baiocchi 2015). Aucune étude randomisée n'a démontré l'impact sur la survie d'un protocole de surveillance. Ne doivent être surveillés que les malades éligibles à un traitement efficace en cas de récidive (chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie).

Pas de recommandations de surveillance. Le suivi doit s’adapter aux signes cliniques.

Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 %.

Rincer puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min (bolus) dans 100 ml de G 5 %

puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 46 h dans G 5 % sur diffuseur portable.

Traitement reproduit tous les 14 jours.

LV5FU2 simplifié

Cisplatine 50 mg/m2 à J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes.

Traitement reproduit tous les 14 jours.

LV5FU2 simplifié

Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l'acide folinique à J1 

Traitement reproduit tous les 14 jours.

Capécitabine 1000 mg/m2 per os 2 fois par jour pendant 14 jours puis 1 semaine de repos

Oxaliplatine 130 mg/m2 IV à J1

Traitement reproduit tous les 21 jours.

Trastuzumab 8mg/kg à la première cure puis 6 mg/kg 

5FU 800 mg/m2 en perfusion continue de J1 à J5 sur diffuseur portable.

Cisplatine 80 mg/m2 en 1h à J2 

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes. 

Traitement reproduit tous les 21 jours.

Trastuzumab 8mg/kg à la première cure puis 6 mg/kg

Capécitabine : 1000 mg/m2 per os 2 fois par jour du soir de J1 au matin de J15

Cisplatine : 80 mg/m2 en 1h à J2

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes.

Traitement reproduit tous les 21 jours.

Trastuzumab 6 mg/kg à la première cure puis 4 mg/kg

FOLFOX

Traitement reproduit tous les 14 jours.

Trastuzumab 8 mg/kg à la première cure puis 6 mg/kg

Capécitabine 1000 mg/m2 per os 2 fois par jour pendant 14 jours puis 1 semaine de repos

Oxaliplatine 130 mg/m2 IV à J1

Traitement reproduit tous les 21 jours.

Nivolumab 240 mg IV à J1

FOLFOX

raitement reproduit tous les 14 jours.

Nivolumab 360 mg IV à J1

XELOX

Traitement reproduit tous les 21 jours.

Pembrolizumab 200 mg IV à J1

XELOX

Traitement reproduit tous les 21 jours.

Pembrolizumab 200 mg IV à J1

5FU 800 mg/m2 en perfusion continue de J1 à J5 sur diffuseur portable.

Cisplatine 80 mg/m2 en 1h à J2 

Traitement reproduit tous les 21 jours. 

Pembrolizumab 400 mg IV toutes les 6 semaines

FOLFOX, 1 cure toutes les 2 semaines 

Docétaxel 50 mg/m2 J1

Oxaliplatine 85 mg/m2 J1

5 Fluorouracile 2400 mg/m2 sur 46h

Ac Folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) J1

Traitement reproduit tous les 14 jours.

Docétaxel 50 mg/m2 J1

Oxaliplatine 85 mg/m2 J1

5 Fluorouracile 2600 mg/m2 sur 24h

Ac Folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) J1

Traitement reproduit tous les 14 jours.

Docétaxel 75 mg/m2 à J1

Traitement reproduit tous les 21 jours.

Paclitaxel 80 mg/m2 à J1, J8, J15

Cycle reproduit tous les 28 jours.

LV5FU2 simplifié  

Irinotécan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % en Y de l'acide folinique à J1 

Traitement reproduit tous les 14 jours.

Trastuzumab-deruxtecan 5,4 mg/kg en perfusion de 1H30 à la première cure puis en 30 minutes aux cures suivantes

Traitement reproduit toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours) 

35 mg/m2x 2 / jour per os de J1 à J5 puis de J8 à J12, puis arrêt de J13 à J28

Traitement reproduit tous les 28 jours. 

160 mg/j per os de J1 à J21, puis arrêt de J22 à J28 (3 semaines/4)

Traitement reproduit tous les 28 jours. 

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