12.5. Indications thérapeutiques

REFERENCES

• Chirurgie d'exérèse R0 (grade A).
• Imatinib 400 mg/j en adjuvant pendant 6 ans si GIST à haut risque de récidive (accord d’experts dans l’attente publication IMADGIST) 
• Pas de traitement adjuvant pour les GIST avec mutation PDGFRA de type p.D842V (grade B) ou mutation NF1 ou GIST « SDH déficiente » (accord d’experts).

OPTIONS

• Imatinib en adjuvant pendant 3 ans si GIST à risque intermédiaire de récidive (avis d’experts) ; tenir compte notamment du terrain, du statut mutationnel de la tumeur (exon 11 de KIT ou non) et du souhait du patient.
• GIST perforée : pas d’accord sur la durée du traitement adjuvant : 6 ans (résultats IMADGIST ; 2 autres essais évaluant durée > 3 ans en cours) (accord d’experts).
• GIST mutées KIT exon 9 : imatinib 400mg/ jour d’emblée (avis d’experts).
• Cas particulier des petites GIST (accord d’experts) : 
  • Si GIST de l’estomac < 2 cm de diamètre : surveillance ou résection chirurgicale. Si surveillance : écho-endoscopie (ou à défaut endoscopie) à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans, à adapter en fonction du terrain et de la croissance éventuelle de la lésion.
  • Si GIST du grêle, du rectum ou du duodénum : résection chirurgicale quelle que soit la taille (cf. chapitre 12.2.1.)
  • Si GIST gastrique (< 2 ou 3 cm), la résection endoscopique par dissection sous-muqueuse type FTRD (« full-thickness resection device») est une option dans un centre expert, éventuellement par une approche combinée avec la cœlioscopie(avis d’experts).

REFERENCES

• Pas de référence
   

OPTIONS

• Discuter une reprise chirurgicale surtout en cas de résection R2 car la valeur péjorative d’une résection R1 n’est pas clairement établie (avis d’experts). Si la séreuse est envahie ou s’il y a une effraction tumorale, le pronostic est surtout lié à l’essaimage péritonéal et non plus à la tranche de section viscérale et une reprise d’exérèse n’est donc pas justifiée. La reprise se discute lorsque que le patient est potentiellement curable par la chirurgie (séreuse non envahie, pas d’effraction tumorale et lésion à risque faible ou intermédiaire de récidive).
• Si une reprise n’est pas possible, que la résection est R2 (macroscopiquement incomplète) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans un deuxième temps (accord d’experts).
• Imatinib en adjuvant pendant 6 ans si GIST à risque élevé ou 3 ans si risque intermédiaire de récidive et résection R1 (accord d’experts).
• Imatinib en post-opératoire sans limitation de durée si résection R2 et pas de reprise chirurgicale possible (avis d’experts).

REFERENCES

• Pas de référence

OPTIONS (avis d’experts)

• Contexte de neurofibromatose de type 1 : les GIST sont souvent multiples sur le grêle, à ne pas confondre avec des métastases. En cas de petite GIST asymptomatique, la surveillance est possible. Indication opératoire en cas de complication (occlusion, douleur, hémorragie) ou en cas de GIST progressive ou de GIST > 2 cm. Le traitement adjuvant par imatinib n’est pas démontré et n’est pas recommandé. Contact recommandé avec les centres de compétences régionaux de prise en charge de la neurofibromatose.
• Contexte de syndrome de Carney-Stratakis ou de perte d'expression de SDHB (GIST épithélioïdes gastriques du sujet d'âge < 30 ans). Des métastases ganglionnaires ont été rapportées dans 30% des cas ce qui fait discuter un curage ganglionnaire (même en cas de mise en évidence en post-opératoire de la lésion primitive).
• Contexte de mutation germinale de l'exon 13 de KIT : un traitement prolongé par imatinib peut être proposé en cas de GIST symptomatique, de plus de 3 cm et/ou à croissance rapide.

REFERENCES

• Pas de référence.

OPTIONS

• Discuter un traitement néo-adjuvant par imatinib 400 mg/j en vérifiant qu’il n’y ait pas de résistance primaire à l’imatinib (grade C).
• Résection chirurgicale secondaire dans un centre spécialisé à discuter au nadir de la réponse objective évaluée par TDM (accord d'experts).
• Imatinib adjuvant pour une durée totale de 6  ans si haut risque (grade A) en prenant en compte la taille initiale et le nombre de mitose le plus élevé.
• GIST mutées PDGFRA p.D842V : avapritinib à proposer en considérant la lésion inopérable (AMM) et en interrogeant une chirurgie secondaire si réponse objective (accord d’experts).

ESSAIS CLINIQUES

• 
  Pas d’essai néo-adjuvant actuellement ouvert en France.
   

REFERENCES

• Traitement par imatinib 400 mg/j (accord d'experts).
• Résection chirurgicale secondaire dans un centre spécialisé à discuter au maximum de la réponse objective, après 6 à 12 mois d’imatinib (accord d'experts).

OPTIONS

• Traitement par imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 de KIT connue (avis d’experts).
• GIST avec mutation PDGFRA D842V inopérables ou métastatiques (pas de spécification de ligne thérapeutique) : avapritinib (cf. 12.4.3.7) (avis d’experts). 

ESSAIS CLINIQUES

Pas d’essai néo-adjuvant actuellement ouvert en France

REFERENCES

• Traitement par imatinib 400 mg/j (grade A).
• Exérèse de la tumeur primitive à discuter si risque de complication évaluée comme important (en particulier rupture d’une volumineuse tumeur liquéfiée) selon l’importance du geste opératoire (accord d'experts).
• Traitement par imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 de KIT (accord d’experts). 
• Dosage plasmatique de l’imatinib pour adaptation posologique si inefficacité ou toxicité
• GIST avec mutation PDGFRA p.D842V inopérables ou métastatiques (pas de spécification de ligne thérapeutique) : Avapritinib (AYVAKYT®) (grade B).

OPTIONS

• Si réponse ou stabilité et résection R0 potentiellement réalisable : résection et/ou radiofréquence des métastases après traitement par imatinib (procédure expérimentale), et poursuite de l’imatinib en post-opératoire (avis d’experts).
• Exérèse de métastases nécrotiques sous imatinib si risque de complication, en particulier de rupture de masses liquéfiées (accord d'experts). 
• Cas particulier 1 : résection initiale (avant tout traitement par imatinib) complète d’une maladie métastatique limitée dans le même temps que la tumeur primitive : traitement adjuvant par imatinib si pas de mutation PDGFRA D842V pour une durée indéterminée (3 ans ou plus) à discuter en RCP (avis d'experts).
• Cas particulier 2 : en cas de GIST sans mutation de KIT ou PDGFRA retrouvée, d’évolution lente, recours à la destruction ou à l’exérèse des métastases plus fréquente (avis d'experts).
• Cas particulier 3 : En cas de GIST « SDH déficiente », contact avec un centre NETSARC pour avis (accord d'experts).

ESSAI CLINIQUE

• Etude GIST-TEN :étude de Phase II, prospective, randomisée, multicentrique, en ouvert, évaluant l'intérêt d'interrompre ou de maintenir l'imatinib chez les patients ayant une GIST localement avancée/métastatique après 10 ans de traitement. Coordonnateur : Pr JY Blay, Centre Léon Bérard, Lyon https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05009927  

REFERENCES (accord d'experts)

• Avis auprès d’une RCP du réseau NETSARC.
• Pas d’arrêt immédiat de l’imatinib avant la décision thérapeutique.
• Authentifier la progression radiologique (critères CHOI ou RECIST modifiés).
• Vérifier l’observance du traitement.
• Eliminer des interactions médicamenteuses et si possible contrôler l’exposition au traitement : dosage plasmatique du taux d’imatinib >1100 ng/mL (grade C).
• Augmentation de l’imatinib à 800 mg/j si la tolérance à 400 mg/j le permet, surtout si sous-exposition à l’imatinib ou mutation de l’exon 9 de KIT traitée à 400 mg/j (avis d'experts).
• Changement d’ITK : sunitinib 50 mg/j 4 semaines sur 6 (grade A), si possible dans le cadre de l’essai PRODIGE 92 - UCGI TARGET MONITO DIG (PRODIGE 92-UNICANCER-UCGI 42 TARGET-MONITODIG).
• Ou essais industriels de 2^ème ligne avec le ripretinib si mutation exon 11 + 17 ou 18 en ctDNA (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05734105).
  •    GIST avec mutation PDGFRA p.D842V : avapritinib si non administré lors de la première ligne(grade B).

OPTIONS

• Identification mutation de résistance à l’imatinib sur ADN circulant exclusivement pour discuter en RCP spécialisée la place du ripretinib en 2ème ligne post imatinib dans les formes mutées sur les exons 11 + 17 ou 18 de KIT ; cette situation doit faire privilégier l’inclusion dans l’essai industriel évaluant la place du ripretinib dans cette situation (accord d’experts).
• Résection ou traitement ablatif voire embolisation des métastases si progression focale sous imatinib et discuter augmentation de l’imatinib à 800 mg/j (avis d’experts).
• Sunitinib en continu à 37,5 mg/j plutôt qu’à 50 mg/j 4 semaines sur 6 (avis d’experts).
• Dosage plasmatique de l’ITK (imatinib, sunitinib) ; arrêt des IPP ou poursuite avec dosage du sunitinib pour s’assurer d’être en zone thérapeutique.

ESSAIS CLINIQUES

• Prendre contact avec un centre du réseau NETSARC pour information sur les essais en phase de recrutement ou à venir 
  PRODIGE-92 TARGET MONITO DIG (sunitinib) (PRODIGE 92-UNICANCER-UCGI 42 TARGET-MONITODIG).
• Ou essais industriels de 2ème ligne avec le bezuclastinib (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05208047) ou avec ripretinib si mutation exon 11 + 17 ou 18 en ctDNA (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05734105)

REFERENCES

• Regorafénib 160 mg/j, 3 semaines sur 4 (grade A), si possible dans le cadre de l’essai  PRODIGE 92 - UCGI TARGET MONITO DIG (PRODIGE 92-UNICANCER-UCGI 42 TARGET-MONITODIG).
  Adaptation du traitement à la tolérance clinique, schéma d’escalade de dose pour augmenter la tolérance du traitement. Prévention et prise en charge précoce des effets secondaires. Vérification de l’observance.GIST avec mutation PDGFRA D842V : avapritinib si non administré dans une ligne antérieure (grade B).

ESSAIS CLINIQUES

• Prendre contact avec un centre du réseau NETSARC pour information sur les essais en phase de recrutement ou à venir
• Essai TARGET MONITODIGPRODIGE 92-UNICANCER-UCGI 42 TARGET-MONITODIG
  Essai REGOMUNE (cohorte GIST) : EEssai de phase I-II régorafénib +avelumab (anti PD-L1). Coordonnateur : Dr Cousin, Institut Bergonié, Bordeaux. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03475953
• Essai ATEZOGIST : atezolizumab en combinaison avec l’imatinib versus imatinib seul chez des patients en échec thérapeutique après imatinib et sunitinib. Coordonnateur : Dr Brahmi, Centre Léon Bérard, Lyon  Synopsis ATEZOGIST.pdf 

REFERENCES

• Ripretinib (QUINLOCK) (grade A) en accès précoce. Critères d’octroi : GIST inopérable ou métastatique chez les patients ayant déjà reçu au moins 3 lignes de traitement par ITK.
• Au-delà du Ripretinib : rechallenge Imatinib idéalement dans le cadre de l’essai ATEZOGISTSynopsis ATEZOGIST.pdf(accord d’experts).
• GIST avec mutation PDGFRA D842V : avapritinib si non administré dans une ligne antérieure (accord d’experts).

OPTIONS 

• Si fusion du gène NTRK, larotrectinib (per os 200 mg/j) (non remboursé) (pour GIST sans mutation KIT et PDGFRA) sans aucune autre option thérapeutique satisfaisante (sélection par test immuno-histochimique confirmé par séquençage (NGS ARN) ou séquençage (NGS ARN) d’emblée) (grade C) (25).
• Autres TKI testées en phase 2 dans les GIST, mais prescription hors AMM sous la responsabilité du médecin et après information du patient, si pas d’essai disponible, après validation en RCP NETSARC (avis d’experts).

ESSAIS CLINIQUES

• Essai ATEZOGIST : atezolizumab en combinaison avec l’imatinib versus imatinib  seul chez des patients en échec thérapeutique après imatinib et sunitinib. Coordonnateur : Dr Brahmi, Centre Léon Bérard, Lyon   Synopsis ATEZOGIST.pdf
• Essais de phase I si état général conservé (PS 0-1) : s’adresser à un centre d’essais précoces : www.e-cancer.fr/Professionnels-de-la-recherche/Recherche-clinique/Structuration-de-la-recherche-clinique/Les-CLIP2